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Science子刊:探寻CAR-T细胞活化的关键因素

发布时间:2022-10-06 10:01:57 作者:kok官方购彩 来源:kok快三娱乐 浏览次数: 1

  导读:CAR-T细胞已经改变了血癌的治疗,但由于对CARs如何被激活缺乏了解,靶抗原的选择受到阻碍。延长CARs消除了小鼠肿瘤模型中CAR-T细胞的体内功效。因此,操纵CAR-T细胞更好地从免疫突触中排除CD45的能力可以改善CAR-T细胞治疗。

  近日,来自耶鲁大学和罗格斯大学的研究人员测试了大小排阻假说,即存在于免疫突触中的CD45酪氨酸磷酸酶抑制CAR-T细胞活化。相关研究成果发表在《SCIENCE IMMUNOLOGY》杂志上。他们发现延长CARs降低了CD45排阻和CAR-T细胞活化,而在CAR-T细胞中使用更大的CD45或缩短靶抗原导致CD45排阻和CAR-T细胞活化增加。

  T淋巴细胞是人体的免疫细胞,在生理活动中起免疫作用,但是当人体发生病变,癌症出现后T淋巴细胞不能完全发挥作用。科学家经过多年研究,从癌症病人体内分离、提取出免疫T淋巴细胞,通过技术手段制成CAR-T细胞,用于治疗某些癌症,CAR-T细胞能够使肿瘤的蛋白质结构改变,产生变异,减轻或消除癌细胞破坏人体的能力,达到治疗肿瘤的目的。

  随着嵌合抗原受体(CAR)-T细胞的靶标扩展到各种癌症,自身免疫性疾病,病毒感染和纤维化,对鉴定新抗原和设计可以有效激活的新CAR的需求日益增加。然而,抗原的合理选择和CARs的设计受到缺乏关于CARs被抗原激活的分子机制的知识的限制。“大小排阻”模型

  研究人员提供了支持“大小排阻”模型的数据,该模型解释了抗原信号如何通过质膜传递以激活CARs的细胞内结构域。在该模型中,抗原与CAR的结合导致狭窄的膜间空间,该空间物理上将CD45(一种体积较大的磷酸酶)排除在CAR区域之外,从而有利于CAR通过激酶磷酸化,从而进一步触发导致T细胞活化的下游途径。与该模型一致,增加CAR细胞外结构域的大小减少了体外和小鼠淋巴瘤模型中CAR-T激活;膜近端表位比膜远端表位更好地激活CAR-Ts。

  此外,通过抗体偶联增加CD45的大小增强了识别膜远端表位的CARs的活化。揭示了CAR-T激活取决于CAR-抗原对和CD45之间的大小差异;因此,CAR,抗原和CD45的大小可以成为调整CAR-T激活的目标。关键因素

  大小排阻模型表明周围膜环境在激活信号传导受体方面具有关键作用。这扩展了受体激活的传统观点,其重点是受体本身的构象变化。操纵CAR大小可以作为调整CAR-T激活的有效策略。不良的活化不会导致有效的杀伤,而强大的活化可以驱动疲惫和潜在的组织毒性,因此,需要适度的CAR-T活性,这可以实现持续的抗肿瘤作用。

  虽然数据支持尺寸排除模型,但并不排除可能并行或协同工作以激活CAR-T的替代机制。其中CAR-抗原相互作用将磷酸酶CD45排除在CAR区之外,从而触发CAR磷酸化和CAR-T活化。CAR-T活性可以通过操纵CAR或CD45的大小来调节,并且CAR-T激活受抗原大小和表位位的影响。这些强调物理尺寸是设计未来CAR-T时需要考虑的关键因素。

  注:本文旨在介绍医学研究进展,不能作为治疗方案参考。如需获得健康指导,请至正规医院就诊。


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